Con il termine angiogenesi s'intende la formazione di nuovi vasi sanguigni a partenza da vasi preesistenti. Questo processo gioca un ruolo importante in condizioni fisiologiche, quali sviluppo embrionale e riparazioni di ferite, e in condizioni patologiche, come la crescita di tumori, malattie infiammatorie croniche (artrite reumatoide). A livello oculare l'angiogenesi è responsabile di numerose malattie che portano ad un grave calo visivo, quali retinopatia diabetica proliferante (RDP), retinopatia del prematuro (ROP), glaucoma neovascolare, e degenerazione maculare legata all'età (AMD).

Processo dell'angiogenesi.
In questo processo semplificando, si possono riconoscere tre fasi:

1. Attivazione delle cellule endoteliali (CE) e degradazione della membrana basale. Fattori angiogenetici, come il vascular endothelial growth factor (VEGF), inducono un'attivazione delle CE che formano i vasi. Queste cellule attivate a loro volta producono proteasi che degradano la sottostante membrana basale e la matrice extracellulare (ECM) circostante.
2. Proliferazione e migrazione endoteliale. Fattori di crescita quali il VEGF sono fitogeni specifici per le CE, che pertanto proliferano e migrano partendo da vasi preesistenti secondo lo stimolo angiogenetico.
3. Formazione di nuovi vasi. In questo processo le CE hanno bisogno di specifiche proteine di adesione della ECM (integrine, vitronectine). Questo è molto importante poiché, bloccando farmacologicamente queste proteine, si può inibire l'adesione delle CE alla ECM ed indurre così l'apoptosi, o morte programmata delle CE stesse in proliferazione. In seguito le CE si organizzano e formano un lume dando luogo in tal modo ad un nuovo vaso.

Regolazione dell'angiogenesi.
Il processo dell'angiogenesi è regolato da un complesso insieme di fattori angiogenetici ed antiangiogenetici, il cui equilibrio determina o no la formazione di neovasi. I meccanismi che portano alla produzione e liberazione dei fattori angiogenetici non sono ancora del tutto chiari. È noto che l'ipossia e determinate condizioni infiammatorie possono liberare il VEGF. Da studi sperimentali in vivo è stata dimostrata la presenza di questo fattore nell'occhio in corso di RDP.
Esistono quattro isoforme di VEGF che possono legare tre diversi recettori specifici. Questi recettori sono stati trovati ad alte concentrazioni sulle CE oculari. A livello retinico le cellule che formano la parete dei capillari (CE, periciti, e cellule muscolari lisce) sono in grado di liberare il VEGF, così come le cellule di Müller e le cellule dell'EPR. Il VEGF liberato può indurre angiogenesi a livello retinico, o diffondere verso il segmento anteriore, determinando la formazione di neovasi a livello irideo.
Il VEGF attualmente è il fattore più studiato e pertanto sembra essere il principale responsabile dell'angiogenesi, ma probabilmente altri fattori, come il fibroblast growth factor (FGF), giocano un ruolo importante in questo processo a livello oculare.

Aspetti generali dell'inibizione dell'angiogenesi.
Il trattamento delle condizioni neovascolari oculari è spesso insoddisfacente. Gli aspetti generali riguardo alla terapia antiangiogenica derivano dall'esperienza in campo oncologico.
Il trattamento a livello oculare dovrà essere a lungo termine, della durata di mesi o anni.
I possibili effetti collaterali di una terapia locale o sistemica vanno tenuti in considerazione, perché possono essere molto gravi in corso di gravidanza. Infatti, l'angiogenesi è un processo fisiologico importantissimo nel ciclo riproduttivo femminile e nello sviluppo del feto. A livello oculare l'applicazione di un farmaco antiangiogenetico può essere sia sistemico che locale, riducendo in tal modo gli effetti collaterali sistemici.
La terapia antiangiogenetica dovrebbe mirare ad eliminare lo stimolo che causa la liberazione dei fattori angiogenetici. Pertanto la prima possibilità farmacologia di questo processo è il blocco dei fattori angiogenetici stessi. Data però la moltitudine di fattori che vi prendono parte l'inibizione di un singolo agente probabilmente non è sufficiente.
Un secondo approccio farmacologico può essere l'inibizione della proliferazione e migrazione delle CE interferendo a livello dell'interazione tra le CE e la ECM circostante. Questo può essere raggiunto con l'inibizione delle proteine di adesione delle CE, le integrine, o la loro controparte nella matrice extracellulare. A tal proposito sono in corso studi clinici con il VITAXIN, un inibitore dell'integrina avb3. Anche fattori che interferiscono con le proteasi che degradano la ECM possono essere impiegati, un esempio è il BATIMASTAT, inibitore delle metalloproteinasi della matrice (MMP) o TIMPs 1-3.
Un terzo approccio della terapia antiangiogenetica prevede la riattivazione dei fattori locali antiangiogenici preesistenti, che, ad esempio nella retinopatia diabetica, sono ipoespressi.

Inibizione del fattore angiogenetico VEGF.
Essendo il VEGF il fattore più studiato, riportiamo di seguito i meccanismi della sua inibizione.
La sua inibizione può avvenire a quattro differenti livelli agendo sulle sue proprietà angiogeniche oltre che interferendo sull'aumentata permeabilità.

1. Inibizione della secrezione di VEGF. In un modello animale di ipossia retinica è stato dimostrato che l'iniezione intravitreale di oligonucleotidi antisenso anti-VEGF può ridurre la produzione di VEGF e di conseguenza l'angiogenesi. Gli oligonucleotidi antisenso interferiscono con la produzione di VEGF attraverso il legame al RNA inibendo così la traduzione del mRNA in proteina.
2. In attivazione del VEGF. In un modello animale è stato dimostrato che l'iniezione intravitreale di anticorpi anti-VEGF è in grado di ridurre la neovascolarizzazione iridea secondaria all'induzione di un'occlusione della vena centrale della retina.
3. Blocco dei recettori per il VEGF sulle CE. Recettori solubili per il VEGF e FGF circolano nel torrente circolatorio legandosi ai fattori angiogenici circolanti inattivandoli.
4. Inibizione dell'attivazione cellulare indotta dal VEGF a livello postsinaptico. I recettori per il VEGF appartengono alla famiglia delle tirosin-chinasi. Questi mediano il segnale all'interno delle cellule attraverso una catena di fosforilazione. Inibitori delle tirosin-chinasi, come il Lavendustin A, possono interferire con quest'effetto.

Farmaci antiangiogenesi per la degenerazione maculare legata all'età.
Vi sono attualmente in studio diversi farmaci antiangiogenesi per il trattamento della degenerazione maculare essudativa che hanno mostrato risultati incoraggianti nelle prime fasi di sperimentazione clinica. Queste molecole prevengono il legame del VEGF con i suoi recettori presenti sulla superficie delle CE. Nella maggior parte dei casi, i farmaci sono somministrati attraverso iniezione intravitreale, in modo da diffondere nello spazio sottoretinico, dove i neovasi proliferano, e bloccare la neovascolarizzazione.